DNA聚合酶ε（POLE）基因的突变会提升多种恶性肿瘤的发病风险，包括结直肠癌及其他胃肠道肿瘤、子宫内膜癌、卵巢癌、乳腺癌和脑肿瘤。在极罕见的病例中，POLE突变也与胰腺癌和肝胆癌存在相关性。本文报告一例 87 岁女性患者的诊疗经过：该患者既往病史复杂，曾罹患多种恶性肿瘤，本次就诊后接受了超声内镜引导下的胰头肿物及肝脏病变细针穿刺抽吸术。借助快速现场评估（ROSE）及全面的细胞学检查，患者最终被确诊同时患有胰腺腺癌，以及肝细胞癌的脂肪性肝炎亚型。鉴于患者存在多发恶性肿瘤病史，后续为其开展了基因检测，检出了罕见的POLE基因胚系突变。本病例拓展了POLE相关综合征潜在的表型谱，同时凸显了细针穿刺操作及细胞病理学检查在复杂肿瘤病例诊断与临床管理中的关键作用。
背 景
随着分子病理学领域不断发展，与肿瘤易感综合征、肿瘤分子分型相关的知识广度和深度持续拓展。癌症的临床治疗往往以遗传靶点为导向，因此对病理科医生而言，不仅要依据形态学和免疫组织化学结果对恶性肿瘤进行分型，还需要结合其分子特征完成分型，这一点已成为必要要求。
脱氧核糖核酸（DNA）聚合酶ε（POLE）就是这类分子改变的相关研究对象之一，它是DNA复制过程中的关键酶，在DNA校对和错配修复过程中发挥核心作用。其催化亚基由位于12号染色体（12q24.33）的POLE基因编码，是承担核心酶活性的特定亚基。POLE基因突变会导致校对功能缺陷、DNA复制错误累积，进而引发复制应激和基因组不稳定。这类突变与两类综合征相关：一类是常染色体显性遗传的聚合酶校对相关息肉病（PPAP），另一类是常染色体隐性遗传的FILS综合征，后者以面部畸形、免疫缺陷、网状青斑和身材矮小为典型特征。携带POLE突变的患者发生胃肠道息肉和结直肠癌的风险会升高，同时POLE突变也与子宫内膜癌、卵巢癌、乳腺癌、脑肿瘤和血液系统恶性肿瘤存在相关性。在极罕见的病例中，已有研究报告在胰腺癌和肝胆癌患者中检出POLE突变。POLE相关肿瘤通常为高突变表型，部分研究显示这类肿瘤对免疫检查点抑制剂的应答效果较好。随着新的致病变异体被不断发现，POLE相关综合征的表型谱也在持续拓展，而细胞病理学家在肿瘤及肿瘤综合征的诊断和分型中始终发挥着关键作用。
展开剩余78%本病例报告着重阐述了细胞病理学在同时性癌的快速组织分流、评估和诊断中的重要价值，正是上述细胞学评估工作，最终帮助检出了罕见的POLE基因胚系突变。
病 例
患者女，87 岁，白人，因持续性咳嗽前往基层医生处就诊。患者有 20 包年吸烟史，既往病史显著，包括：43 岁确诊乳腺浸润性导管癌，70 岁确诊骨髓增生异常综合征，87 岁确诊胃神经内分泌肿瘤，另患有结节病、合并慢性肾病的2型糖尿病，以及多种年龄相关性疾病。既往手术史包括全子宫切除+双侧输卵管卵巢切除术、乳房肿块切除术、胆囊切除术、扁桃体切除术和阑尾切除术。家族史提示多名一级、二级亲属患有乳腺癌和甲状腺癌，包括患者的母亲和外祖母。针对患者的呼吸道症状开展评估时，首先行双体位胸部X线检查，结果显示右侧横膈抬高，右肺下叶实变影增加、肺容积减少。后续行胸、腹、盆腔计算机断层扫描（CT）排查中央型阻塞性病变，结果提示双肺存在轻至中度外周间质纤维化改变，合并胸膜下纤维化。同时发现意外影像学表现：胰头前下份可见一 1.1 cm边界不清的低密度肿物，钩突段腹侧胰管轻度扩张；此外肝前部可见一大小为 5.9×4.3 cm的不均质肿块（图1）。后续进一步行腹部磁共振成像（MRI）检查，进一步明确肝肿块为肝右叶前穹隆部的不均匀强化灶，大小 6.2×4.7 cm；胰腺病变则为胆总管前方胰头处的低强化肿块，大小为 2.3×2.0×1.7 cm。上述影像学表现高度提示胰腺腺癌伴肝转移。
▲图1 腹部CT扫描显示胰腺和肝脏肿块
实验室检查结果显示，患者糖类抗原19-9水平升高至 105 U/mL（参考范围 ≤37 U/mL），甲胎蛋白为 3.76 ng/mL，处于正常区间（参考范围 0.00–7.51 ng/mL）。为获得明确的组织诊断，对胰腺病变和肝脏病变均实施了超声内镜引导下细针穿刺术，同时开展细胞学快速现场评估（ROSE）。初步充足度评估判定标本中存在病变组织，符合采样合格标准；但两处病变的细胞形态存在显著差异，需进一步完成细胞学检查。针对胰头肿物的细胞学评估结果显示：细针穿刺标本经Diff-Quik染色制片后，可见胰腺导管细胞体积增大，异型性显著，核大小不均表现突出，体积超过正常胰腺导管细胞的 4 倍。巴氏染色细胞学制片可见呈聚簇状排列、以及散在分布的异型胰腺导管细胞，核仁明显，核膜不规则。细胞块可见高级别异型增生腺体，与胰腺腺癌的细胞学诊断结论相符（图2）。
▲图2 胰头肿块的细胞学制片
肝脏病变的细针抽吸标本经Diff-Quik染色制片后，可见成片的双染性肝细胞，胞质呈颗粒状，核异型性轻微。可见伴脂肪变性的不规则肝细胞簇。在脂肪变性程度较重的区域，血管分布增加，且可见内皮细胞包绕肝细胞的表现。巴氏染色细胞学制片凸显出局灶细胞团存在细胞核增大、核仁明显、核质比升高的特征，背景中还可见边界不规则的裸核肝细胞。细胞块显示非典型肝细胞增殖，伴显著脂肪变性。对细胞块行免疫组化及特殊染色检查：在非典型脂肪变性区域，网状纤维染色显示肝板增厚，正常网状纤维结构丢失，而脂肪变性区域之间交织的大量血窦CD34表达阳性，符合血窦毛细血管化表现。背景肝实质与病变细胞均保留肝脏型脂肪酸结合蛋白（L-FABP）表达。总体来看，上述检查结果与肝细胞癌的脂肪性肝炎亚型诊断相符（图3、图4）。
▲图3 肝脏肿块的细胞学标本
▲图4 肝脏肿块的细胞学细胞块制备
鉴于患者有乳腺癌和甲状腺恶性肿瘤的明确家族史，且个人有多发癌及骨髓增生异常综合征病史，遂对其开展遗传学评估。采用NGS panel进行分析，发现患者携带DNA聚合酶ε催化亚基（POLE）基因的罕见胚系突变。患者的具体突变类型为POLE基因第41外显子c.5633G>A（p.Arg1878His）杂合突变，由于现有文献及基因变异数据库中关于该特定突变的报告极少，该变异目前被归类为意义未明变异（VUS）。
讨 论
患者接受了针对胰腺腺癌的化疗，同时被转诊至介入放射科接受肝细胞癌的治疗。截至本病例报告撰写时，患者仍存活，且在持续接受治疗。通常而言，与普通人群中发病的同类肿瘤相比，多数综合征相关恶性肿瘤的发病时间更早，POLE相关肿瘤的确诊年龄多在 35-50 岁之间。结合患者母系家族存在多人患癌、其本人自 43 岁起先后发生多原发恶性肿瘤、以及携带罕见POLE胚系突变这些背景，该患者的肿瘤发生很可能与POLE突变相关。其他支持POLE相关综合征诊断的因素还包括：多数POLE相关肿瘤为高突变表型，预后较好、对治疗应答率更高，因此患者生存期更长、寿命更久。携带POLE突变的肿瘤对新型免疫检查点抑制剂的应答性尤其突出，与非POLE相关的恶性肿瘤相比，应答率更高、患者生存期更长。尽管POLE相关恶性肿瘤的生存结局因具体肿瘤类型、发病部位、分期及治疗方案不同而存在较大差异，但目前该患者对治疗的应答情况较好，胰腺腺癌的化疗仍持续有效。本例患者的情况也极为罕见：在已公开的疾病及药物应答相关人类变异报告中，该POLE突变仅被记录过 6 次。该变异目前仅被归类为意义未明变异（VUS），很可能是由于现有文献中相关病例报告不足，未来随着POLE突变得到更多关注和研究，还需要对该变异的临床意义开展进一步探究。
这一独特病例凸显了细胞病理学诊断在超声内镜引导下细针穿刺操作中的核心价值。患者接受了安全性较好、创伤较小的操作，成功对两处独立病变完成了组织采样，最终确诊同时发生的两种独立癌种。快速现场评估（ROSE）帮助确认了样本充足与否，识别出不同的细胞形态学特征，并保障了额外的穿刺取样用于辅助检查。细胞学制片既展现了胰腺腺癌的典型形态学特征，也呈现了特殊亚型肝细胞癌的独特表现。本病例也为持续拓展的POLE相关综合征表型谱补充了新的参考，同时也提示，对于这类患者及其家属，有必要开展基因检测并制定随访监测方案。
实体瘤全外显子组基因检测、实体瘤1299基因检测覆盖了POLE基因全编码区（CDS），助力临床精准诊疗。此外，实体瘤272基因检测PLUS、消化系统肿瘤199基因检测覆盖了POLE基因热点区域，也可助力临床诊疗。
参考文献：
Messersmith L, Rizvi AH, El-Rayes D, Stewart J 3rd. A Genetic Twist: Cytologic Evaluation of Pancreatic Adenocarcinoma and Steatohepatitic Hepatocellular Carcinoma in a Patient With a Rare POLE Mutation. Diagn Cytopathol. 2025 Aug;53(8):E160-E164. doi: 10.1002/dc.25488. Epub 2025 May 21. PMID: 40396404; PMCID: PMC12223338.
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